Bij ongeveer vier op de tien gevallen van onvruchtbaarheid bij de man wordt nooit een oorzaak gevonden, en het dossier gaat dicht met één woord: idiopathisch. Een patiëntcontroleonderzoek uit 2024 in Endocrine bekeek 214 van deze mannen en zag dat bijna een kwart een totaal testosteron had onder de waarde die wetenschappelijke verenigingen hanteren om een man normaal te noemen.

Wat het woord idiopathisch in werkelijkheid doet

Bij ongeveer 50 procent van de onvruchtbare paren op vruchtbare leeftijd in westerse landen speelt een mannelijke factor mee, en bij ruwweg 40 procent wordt nooit een oorzaak vastgesteld. Die mannen worden idiopathisch.

De definitie is scherp omschreven en volledig negatief. Ten minste één zaadparameter moet onder de beslisgrenzen van de Wereldgezondheidsorganisatie liggen, er mag geen herkenbare oorzaak worden gevonden, en de gonadotrofinen, de twee hypofysehormonen die de testis aandrijven, het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH), moeten binnen het referentiegebied vallen. Een diagnose door uitsluiting is nooit sterker dan de uitsluiting zelf.

Idiopathisch is geen mechanisme. Het is een aantekening van de plaats waar het zoeken is gestopt.

Hoe de studie is opgezet

De cases waren 214 mannen met idiopathische onvruchtbaarheid, gemiddelde leeftijd 38,2 jaar met een standaarddeviatie van 6,2, gezien op de andrologische afdeling in Modena, Italië, tussen juni 2016 en juni 2023, in een retrospectief onderzoek in de dagelijkse praktijk. Ieder van hen was de mannelijke partner van een paar dat na twaalf maanden onbeschermde gemeenschap niet zwanger was geworden, met ten minste één afwijkende zaadparameter, een FSH tussen 1 en 12 IU/L, een LH tussen 1 en 9 IU/L en een testosteron boven 2,1 ng/mL. Mannen onder 2,1 ng/mL werden uitgesloten, omdat die waarde hypogonadisme boven iedere twijfel vaststelt: de auteurs wilden juist het dubbelzinnige middengebied en niet de evidente gevallen. Chromosomale afwijkingen, Y-chromosoomdeleties, CFTR-mutaties, varicocele, urogenitale infectie, obstructie en andere endocriene ziekten werden eveneens uitgesloten. Van de 214 mannen hadden er 190 (88,8 procent) afwijkingen in het zaad en waren er 24 (11,2 procent) azoöspermisch, dat wil zeggen zonder enige zaadcel in het ejaculaat.

De controles waren 224 mannen met normozoöspermie, gemiddelde leeftijd 33,7 jaar met een standaarddeviatie van 7,5, verwezen voor een screenende zaadanalyse tussen september 2010 en mei 2022.

De vergelijking die het gesprek zou moeten veranderen

Het bloed werd nuchter afgenomen om 8:00 uur. Het gemiddelde totaal testosteron bedroeg 5,2 ng/mL bij de cases, standaarddeviatie 2,0, tegenover 5,7 ng/mL bij de controles, standaarddeviatie 1,5, p = 0,002. Dat verschil op zichzelf is een voetnoot. De verdeling is het verhaal: geen van beide groepen was normaal verdeeld, en de curve van de cases lag naar links verschoven.

Vervolgens legden de auteurs er de drempel naast die wetenschappelijke verenigingen voorstellen voor een normale waarde, 3,5 ng/mL, gelijk aan 12,1 nmol/L.

Lees dat met de toelatingscriteria in het achterhoofd. Bij alle 51 was al vastgesteld dat er geen aanwijsbare oorzaak was, en allen hadden een testosteron boven 2,1 ng/mL, dus geen van hen was een evident hypogonadaal geval. Zij bevonden zich in het grijze gebied tussen 2,1 en 3,5 ng/mL, oftewel 7,3 tot 12,1 nmol/L, en niemand had daar een naam aan gegeven.

Waarom een waarde in het grijze gebied ertoe doet binnen de testis

Het testosteron in uw bloed is niet het testosteron dat zaadcellen maakt. De zaadcelproductie hangt af van het intratesticulaire testosteron, de concentratie in de testis zelf, die vele malen hoger ligt dan de waarde in de bloedbaan.

De twee compartimenten worden apart aangestuurd. LH stimuleert de Leydigcellen, die het testosteron maken. FSH stimuleert de Sertolicellen, die de rijpende zaadcellen verzorgen. Drie bevindingen wijzen dezelfde kant op:

Binnen de cases liep die verhouding nog scherper uiteen: 0,9 onder 3,5 ng/mL tegen 1,7 op of boven die grens, p < 0,001. Dit is wat de auteurs bedoelen met functioneel hypogonadisme: het signaal van de hypofyse ligt formeel binnen het referentiegebied, maar de klier waarop het gericht is, antwoordt niet naar behoren.

Het verband dat alleen in de lage groep verscheen

Het splitsen van de cases bij 3,5 ng/mL leverde het interessantste resultaat op. Bij mannen op of boven de drempel hing testosteron met geen enkele zaadparameter samen. Meer testosteron kocht niets.

Bij mannen eronder hing testosteron rechtstreeks samen met het percentage zaadcellen met een normale vorm, de zogeheten normale morfologie. Bij multivariate stapsgewijze lineaire regressie leverde dat R = 0,430, standaardfout 0,3, p = 0,020 op, en het hield stand na correctie voor cryptorchisme, varicocelectomie, comorbiditeit, medicatiegebruik, roken en alcohol (R = 0,390, standaardfout 0,5, p = 0,025).

Een R van 0,430 is een matig verband in een subgroep van 51 mannen. Behandel het als een signaal en niet als een wet. Maar de vorm ervan doet ertoe: onder de drempel loopt testosteron mee met de zaadcelmorfologie, erboven niet. Ter grootteorde: de normale morfologie bedroeg gemiddeld 2,0 procent bij de cases tegen 10,0 procent bij de controles, p < 0,001, en voor een normale uitslag is meer dan 4 procent nodig.

Waar de studie ophoudt, onomwonden gezegd

De opzet is retrospectief, dus zij toont samenhang en kan geen oorzaak aantonen. Een laag testosteron kan hier bijdragen aan de slechte zaadkwaliteit, kan een gevolg zijn van hetzelfde testiculaire probleem, of kan er los van staan.

Nog ongemakkelijker dan dat: de twee subgroepen verschilden niet in hun zaadparameters. Splitsen bij 3,5 ng/mL gaf geen significant verschil in zaadcelconcentratie, totaal aantal zaadcellen of beweeglijkheid, en de normale morfologie lag in de subgroep met het lage testosteron zelfs iets hoger in plaats van lager, 2,3 procent tegen 1,3 procent, p = 0,064. Alleen de verhouding testosteron tot LH scheidde hen. Over het hele cohort vond de bivariate correlatie geen significant verband tussen testosteron en welk hormoon of welke zaadparameter dan ook zodra werd gecorrigeerd voor meervoudig toetsen, en geen van beide logistische regressiemodellen voorspelde wie een lage waarde had, niet vanuit klinische kenmerken (chikwadraat 6,5, p = 0,588) en niet vanuit hormonen en zaadparameters (chikwadraat 128,9, p = 0,063).

Dat laatste falen is een beperking en tegelijk het praktische argument van het artikel. U kunt uit de voorgeschiedenis of de zaadanalyse niet afleiden welke van deze mannen de lage waarde heeft. U moet die meten.

Drie verdere kanttekeningen die de auteurs zelf maken. Het testosteron werd bepaald met immunoassay, minder nauwkeurig dan massaspectrometrie en het minst nauwkeurig bij lage waarden, precies daar waar deze bevinding zich bevindt. De drempel van 3,5 ng/mL wordt door richtlijnen gesteund maar is niet bewezen als de meest nauwkeurige scheidslijn tussen eugonadaal en hypogonadaal. En de controles hadden een normale zaadanalyse maar geen bewezen vruchtbaarheid, en zij waren jonger dan de cases, 33,7 tegen 38,2 jaar.

De stap die voor de hand ligt en verkeerd is

Een man leest dat een kwart van deze gevallen een laag testosteron heeft en komt binnen dertig seconden tot de conclusie die het internet hem aanreikt: neem testosteron. Dat is precies andersom, en het is de belangrijkste zin op deze pagina.

Toegediend testosteron onderdrukt de zaadcelproductie. Testosteron innemen verhoogt de waarde in de bloedbaan, en de hypofyse antwoordt door LH en FSH uit te schakelen. Zodra het LH daalt, stoppen de Leydigcellen met de aanmaak van testosteron binnen de testis, en juist daarvan hangt de spermatogenese af. Het getal in het bloed stijgt terwijl de machinerie die zaadcellen maakt tot stilstand komt. Bij een man die kinderen wil, werkt testosterontherapie tegen het doel in, iets wat wij apart uiteenzetten in wat testosterontherapie met de vruchtbaarheid doet.

Wat verandert een lage waarde dan wel? Het onderzoek, niet het recept. De auteurs betogen dat een testosteron in het grijze gebied de subgroep kan markeren bij wie het stimuleren van de testis met gonadotrofinen, in plaats van het vervangen van testosteron, een mechanistische onderbouwing heeft, terwijl de overige 76 procent waarschijnlijk een defect verderop in de spermatogenese draagt. Zij zijn er open over dat dit een hypothese blijft die daarvoor opgezette studies vraagt.

De huidige praktijk staat daar losjes tegenover. Over 21 onderzoeken heen verhoogde FSH de zwangerschapskansen in het algemeen, maar er moesten 10 tot 18 mannen worden behandeld voor één zwangerschap: zeer veel behandeling voor een categorie die de auteurs zelf heterogeen noemen.

Wat dit betekent als u de man in kwestie bent

Is uw zaadanalyse afwijkend en heet de oorzaak onbekend, dan zijn drie vragen het stellen waard voordat u het woord idiopathisch aanvaardt.

  1. Is het totaal testosteron überhaupt gemeten, en nuchter in de ochtend afgenomen? Testosteron volgt een dagritme, en daarom werden de monsters hier om 8:00 uur afgenomen.
  2. Waar viel het getal? Boven 3,5 ng/mL biedt deze studie u niets. Tussen 2,1 en 3,5 ng/mL bent u de man die zij beschrijft.
  3. Is het uitsluitingsonderzoek werkelijk gedaan? Karyotypering, Y-chromosoomdeleties, CFTR, varicocele, infectie, obstructie, andere endocriene ziekten.

Wij beloven niet meer dan de gegevens toestaan, en het artikel doet dat evenmin. Een testosteron van 3,1 ng/mL is geen vruchtbaarheidsbehandeling in wording. Het haalt een man uit een categorie zonder mechanisme en plaatst hem in een categorie met een toetsbare hypothese, en dat is het verschil tussen empirisch behandeld worden en onderzocht worden. Het fundament van slaap, lichaamssamenstelling, metabole gezondheid, alcohol en de medicijnen die stilletjes in de weg zitten doet ertoe waar het getal ook uitkomt, en dat behandelen wij in wat de mannelijke vruchtbaarheid werkelijk verbetert.

Het hele hormonale beeld lezen naast de zaadanalyse en de voorgeschiedenis, in plaats van één getal aan te kijken en het dossier te sluiten, is het werk dat onze specialist doet, dubbel board-gecertificeerd in interne geneeskunde en endocrinologie. Kreeg u een woord in plaats van een verklaring, dan is dat een gesprek waard.

Mijn zaadanalyse is afwijkend, maar men zei dat mijn hormonen normaal zijn. Moet testosteron gemeten worden?

Het moet gemeten worden en het moet bekeken worden, en dat zijn twee verschillende dingen. In deze studie had iedere man gonadotrofinen binnen het referentiegebied, en toch had 23,8 procent van hen een totaal testosteron onder 3,5 ng/mL, tegenover 4,5 procent van de normozoosperme controles (p < 0,001). Noch de voorgeschiedenis, noch de zaadanalyse voorspelde wie die mannen waren: de logistische regressiemodellen faalden bij p = 0,588 en p = 0,063. De enige manier om het te weten is een nuchtere ochtendbepaling.

Betekent een laag testosteron hier dat een testosteronbehandeling mij helpt een kind te verwekken?

Nee, en het tegendeel ligt dichter bij de waarheid. Toegediend testosteron verhoogt de waarde in het bloed en onderdrukt tegelijk LH en FSH, waardoor het intratesticulaire testosteron instort waarvan de zaadcelproductie afhangt. Bij een man die vader wil worden, werkt testosterontherapie tegen het doel in. Een lage uitslag in deze context verandert wat er onderzocht moet worden, niet wat er voorgeschreven moet worden, en het is een reden om een specialist te zien in plaats van een recept te zoeken.

Wat betekent een testosteron tussen 2,1 en 3,5 ng/mL eigenlijk?

Het is het grijze gebied, 7,3 tot 12,1 nmol/L. Boven 3,5 ng/mL beschouwen richtlijnen een man als eugonadaal. Onder 2,1 ng/mL staat hypogonadisme buiten kijf. Daartussen is het getal niet ronduit pathologisch, maar geruststellend is het evenmin, en de auteurs betogen dat ruwweg een kwart van de mannen met idiopathische onvruchtbaarheid zich in die band bevindt en een vorm van functioneel hypogonadisme heeft, waarbij het signaal van de hypofyse normaal oogt terwijl de testis er niet goed op reageert.

Bewijst deze studie dat een laag testosteron de slechte zaadkwaliteit veroorzaakt?

Nee. Zij is retrospectief en komt uit de dagelijkse praktijk, dus zij kan samenhang laten zien en geen oorzaak. Het verband tussen testosteron en de normale zaadcelmorfologie in de lage groep was matig, R = 0,430, standaardfout 0,3, p = 0,020, in een subgroep van 51 mannen. En toen de cases bij 3,5 ng/mL werden gesplitst, verschilden de twee subgroepen in het geheel niet significant in hun zaadparameters: de morfologie bedroeg 2,3 procent onder de drempel tegen 1,3 procent erboven, p = 0,064, wat niet significant is. Behandel dit als een signaal dat het onderzoek verandert en niet als een aangetoond mechanisme.

Waarom sloot de studie mannen met een testosteron onder 2,1 ng/mL uit?

Omdat die mannen diagnostisch niet moeilijk zijn. Een waarde onder 2,1 ng/mL stelt hypogonadisme buiten redelijke twijfel vast, dus zij zouden om te beginnen nooit het etiket idiopathisch hebben gekregen. Hen uitsluiten maakte de bevinding strenger in plaats van soepeler: de 23,8 procent kwam volledig uit mannen bij wie het testosteron boven de ondubbelzinnige afkapwaarde lag en die desondanks zonder diagnose waren achtergelaten.

Dit artikel dient uitsluitend ter algemene informatie en is geen medisch advies. Individuele voedings- en medische beslissingen bespreekt u met een gekwalificeerde arts.

Referentie. Referentie. Spaggiari G, Costantino F, Dalla Valentina L, Romeo M, Furini C, Roli L, De Santis MC, Canu G, Trenti T, Granata ARM, Simoni M, Santi D. "Are they functional hypogonadal men? Testosterone serum levels unravel male idiopathic infertility subgroups." Endocrine 2024;84:757-767 (doi:10.1007/s12020-024-03717-3).

Terug naar het Journal

Eén getal is zelden het hele antwoord

Als uw hormoonuitslagen aan u zijn voorgelezen als één enkel cijfer, kan onze specialist het volledige beeld duiden naast uw klachten, via een besloten videogesprek of een discreet concierge-huisbezoek aan de Costa del Sol.

Stuur ons een bericht via WhatsApp Boek een Consult